近日，甫康药业（Convalife Pharmaceuticals ）宣布其开发的第二代PARP抑制剂盐酸美呋哌瑞（Mefuparib hydrochloride，产品代码「CVL218」）获得美国食品药品监督管理局（以下简称「FDA 」）授予的孤儿药资格认定，用于治疗胆管癌（treatment of biliary tract cancer）。孤儿药是FDA对为治疗罕见病（在美国孤儿药资格认定中受影响人数少于200，000人）而开发的试验性新药和生物制剂授予的一种资格认定，可为其研发者提供了一系列开发激励，包括FDA审批上市后7年的市场专营权、临床试验的税收抵免以及免除FDA申请费等。CVL218项目由中科院上海药物所和甫康药业进行临床开发。中国科学院上海药物研究所是我国最早开始PARP新型抑制剂研究开发的单位之一，由丁健院士、杨春皓研究员、缪泽鸿研究员等组成的优势团队，针对第一代PARP抑制剂水溶性差、生物利用度较低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、制剂欠稳定并存在安全性风险等不足，采用类天然优势结构进行药物设计并开展系列结构优化，最终获得第二代PARP抑制剂CVL218。CVL218的中国发明专利、国际专利（欧洲、俄罗斯、美国、日本、加拿大和印度等）均已获得授权，该项目获得3次国家医药重大专项支持。CVL218的Ib/II期临床试验显示其安全性显著优于第一代PARP抑制剂，疗效显著，对BRCA突变的胆管癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌都有效。目前多中心的Ib/II期临床研究数据表明多例晚期、多处转移的胆管癌病人接受单药治疗后靶病灶显著缩小了30%以上，获得了长达15个月的持续时间。美国FDA基于该表现授予CVL218治疗胆管癌的孤儿药资格。在获得孤儿药资格后，CVL218将会接受到FDA对其临床研究的指导支持。若将来该产品批准上市，将享有若干相关政策优惠。
关于第二代PARP抑制剂PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，PARP家族包括PARP1、PARP2、PARP3、PARP5a、PARP5b、PARP6等18个成员。PARP1是PARP家族中最主要的成员，其在细胞中承担着PARP家族90%以上的功能，是DNA损伤修复中的关键作用因子。最近的数据表明，PARP-1和PARP-2在先天和适应性免疫反应中的发挥特异性作用。PARP-1和PARP-2除了在获得性免疫系统细胞成分的发育和功能中发挥作用外，还参与天然免疫反应的细胞的不同功能，包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤(NK)细胞。文献比较了国外上市的4款第一代PARP抑制剂和国内2款第一代PARP抑制剂的3级及以上不良反应发生率都非常高，例如NOVA研究中73%的患者都不能维持奥拉帕利300mgQD起始剂量。尼拉帕利的血液学毒性，3级以上的贫血、中性粒细胞减少和血小板减少发生率都比较高（Lancet Oncol. 2019）。研究对比了几种第一代PARP抑制剂血液和骨髓分布的比例，发现奥拉帕利骨髓分布比例更少，尼拉帕利骨髓分布比例最高，这可能是尼拉帕利血液学毒性较强有关。然而，水溶性差、生物利用度较低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、制剂欠稳定并存在安全性风险等诸多不足在一定程度上限制了其临床应用。亟需选择性更高，毒副作用更小的第二代PARP抑制剂。第二代PARP抑制剂则通过巧妙的药物化学结构优化提高选择性、溶解性，和避免药物相互作用，从而提供更好的安全性，以便于后期临床试验能与一线免疫药物和化疗药物进行联合治疗。第二代PARP抑制剂主要是以CVL218和AZD5305为代表，两者比较显示CVL218结果更优。首先，在体外PARP酶抑制实验中，CVL218和AZD5305都展现出优异的PARP1选择性，提示具有降低肠道毒性及血液毒等副作用潜力（CVL218对PARP3、6等都有非常好的选择性，而AZD5305则只有PARP2的选择性）。另外，Caco-2细胞模型结果显示，AZD5305外排率为3.1，提示其可能是P-gp等外排蛋白潜在底物。而CVL218外排率约为1，结合P-gp抑制实验，表明其不是P-gp底物。hERG和CPY450抑制实验结果又进一步证明CVL218没有心脏安全性担忧和药物相互作用的风险。
另外，CVL218水溶解度非常高（＞35mg/ml），而AZD5305只有0.02mg/ml。在大鼠和猴药代动力学实验中，CVL218绝对生物利用度均＞85%，猴体内无明显蓄积，最突出的代谢特征是易于透过血脑屏障，脑组织浓度高，为神经胶质瘤及肿瘤脑转移治疗提供了可能。在治疗靶组织如卵巢、胰腺、结肠、子宫，药物浓度分别为血浆的35、33、18、19倍；由于这些组织器官细胞内同源重组修复功能正常，因此，CVL218并未因此引起相关毒性，Ia期临床试验也没有发现三级贫血、中性粒细胞降低等不良反应。AZD5305绝对生物利用度均和组织分布还未见详细报道，AACR报道提示1mg/kg AZD5305与100mg/kg Olaparib，57mg/kg Niraparib血浆暴露量相当，在骨髓幼红细胞系中暴露量也相当，提示未来可能也需要注意骨髓不良反应。
关于胆管癌胆管癌是指来源于肝内外胆管的恶性肿瘤。分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。肝内胆管癌 （intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一类起源于肝内二级及以上胆管上皮细胞的肝脏恶性肿瘤。Hyuna Sung等人在癌症领域顶级专刊CA（IF=508）发表的全球癌症统计显示，全球近1000万例原发性肝癌病例中，肝内胆管癌占10%～15%，仅次于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。胆管癌的特点是疾病晚期无法进行手术治疗，全球发病率上升，预后差。胆道恶性肿瘤一般比较难达到根治的效果，早期的胆管癌其5年生存率可以达到40%-50%左右，中晚期胆管癌预后明显下降,即使进行手术切除,也容易在术后的1-3年内出现复发。很多晚期的患者已经无法进行手术治疗,而化疗和放疗又不敏感,很有可能在3-6个月内出现死亡。化疗是目前治疗的主要手段，但是结果并不理想，中位总生存期不到一年，急需新的治疗药物和策略。
