PARP的主要作用机理比较有意思，合成致死，这个名词可能不太容易让人理解。不过简单来说：就是为了维系生存，正常细胞有两条畅通的路，殊途同归；而某些癌细胞，发生了某些突变，虽然获得了一些好处，但也堵住了其中一条路，从而过分依赖另一条路。如果我们把它这条路也给堵上，那正常细胞还有一条路可走，癌细胞就死翘翘。
回到PARP，如图1，它是修复DNA损伤的一条路，正常细胞还有另一条路HRR，而某些癌细胞HRR缺陷，这使得它们能更快变异、但也埋下隐患。如果我们用PARP抑制剂、将这条路堵上，这些癌细胞将无法修复损伤的DNA、最终死亡，而正常细胞还可耐受。
图1 PARPi的合成致死机理示意
图2 上市PARPi及其2D结构
下面依次看下这些上市PARPi、对主靶点PARP1的结合模式，其中氟唑帕利没有晶体结构，不过跟Olaparib应该比较像。此外，AbbVie公司的Veliparib尽管没上市，但也放上来看看。
结构较多，不一一说了。其中黑色虚线表示氢键(HB)，青色虚线表示pi-pi作用，紫红虚线表示盐桥，绿色虚线表示pi-cation，此外还有疏水作用等、但不便于标识。
这些相互作用的重要性不同：其中与Gly863 & Ser904形成的HB，是所有分子都有、且大概不可少的，这两个残基也加了粗、编号黑底黄字高亮；而其它有些相互作用，则非大家共有、而是各具特色，对各自分子的亲和力当然也重要，但非不可改。
保守相互作用中，不仅这3个HB不可少，而且形成这3个HB的药效团也没有改，都是酰胺，或者把酰胺环起来、或者未环，环起来的或者是饱和环、或者是不饱和环，但总之不耽误这3个HB的形成(虽然强度可能略有差别)。这个酰胺，也是底物结合的重要药效团，而且看着也确实不容易更改。
图3A Olaparib结合PARP1
左上角3个HB在所列所有PARPi中保守
图3B Rucaparib结合PARP1
右侧氨基形成较强盐桥，不是与Asp766，而是与Glu763(标粗，但未标编号)
图3C Niraparib结合PARP1
右侧氨基与Asp766形成较强盐桥
图3D Talazoparib结合PARP1
图3E 帕米帕利结合PARP1
吡咯部分的NH可能也有水桥HB，只是晶体结构没有解析出那个水分子
图4是上述晶体结构小分子结构叠合在一起，不同分子碳原子不同颜色显示。6个分子叠到一起，可能略显凌乱，不过可以看出，左侧结构比较保守，尤其是左上角酰胺(前面也提及)，而右侧片段比较多样化。
图5 选择性PARP1抑制剂AZD5305
