近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网信息显示，甫康（上海）健康科技有限责任公司（以下简称“甫康药业”）自主研发的马来酸奈拉替尼片（代号CVL009）获得NMPA临床试验许可，将在HER2突变晚期实体瘤患者中开展II期临床试验。目前该适应症全球尚未获批，本项目属于2.4类新药。
甫康药业CVL009已获得了两个2.4类新药的二期注册临床试验批件，正在国内知名的8家肿瘤医院，如中山大学肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院等，开展针对EGFR罕见突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床（CTR20231827）。同时即将在河南省肿瘤医院和南京鼓楼医院等开展针对胃食管癌脑转移患者靶向药治疗的二期临床试验。
甫康药业研发的马来酸奈拉替尼片拥有自主专利，目前国内和海外6个国家的商业化分别与上市公司复星医药和科兴制药签署合作。为支持该项临床试验申请，甫康药业开展了充分的药学研究。药学研究结果表明，马来酸奈拉替尼片生产工艺稳定，稳定性良好。已有的临床前研究和临床研究证明了马来酸奈拉替尼针对HER2突变的多个实体肿瘤有效，包括宫颈癌、胆管癌、唾液腺癌、肺癌。
关于HER2突变晚期实体瘤适应症
近年来体细胞HER2基因（ERBB）突变在多种肿瘤中都有报道，并已成为拮抗HER2疗法的新型预测性生物标志物[1]。位于17号染色体长臂(17 q21)的ERBB2基因编码HER2，可激活下游信号通路，如PI3K-AKT和MEK-EPK，促进癌症细胞增殖及迁移。HER2激活的主要机制是HER2基因扩增，HER2基因扩增导致细胞膜上的HER2蛋白过表达[2],[3]。但近年来的研究提示，HER2基因变化也是导致其蛋白激活的原因之一，其中HER2基因突变是最重要的形式[4]。
已报道的大部分激活型HER2突变分布在整个基因组，主要位于两个区域，如下图1所示细胞外结构域（ECD）和激酶结构域(KD)[5],[6]。被定义为“激活型”的突变是基于已发表的数据，这些数据表明，此类突变可增强编码蛋白的活性、增加蛋白表达或稳定性。此外，基因突变可增强下游信号转导或增加致瘤特性[4]。
关于马来酸奈拉替尼
马来酸奈拉替尼片是一种口服不可逆小分子泛HER酪氨酸激酶抑制剂，适用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗以及治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。奈拉替尼已在美国、欧洲、南美洲、非洲和东南亚等几十个国家和地区获批上市，并被国内外多个权威指南推荐，其多个适应症在开发中，包括非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中，均有明显的疗效。
根据对ACCG数据集（2018年）的分析显示宫颈癌的HER2突变率大于5%，非小细胞肺癌约为3%[4]，唾液腺癌大约为2%[4]。胆管癌的HER2突变率约10%[7],[8]。所有HER2突变的侵袭性乳腺癌病例的中位生存期为46.4个月（n=20），无拷贝数增加的HER2突变病例的中位生存期为46.4个月（n=11），而HER2野生型病例的中位生存期为129.6个月[9]，提示了HER2突变无论是否伴HER2过表达，通常均与较差的临床结局相关。
SUMMIT（NCT01953926）研究初步结果提示，奈拉替尼对多种HER2突变的实体瘤有一定的疗效。SUMMIT研究[10]提示HER2变异的小细胞肺癌在8周时的临床获益率为11/26（42.3%）。HER2突变的唾液腺癌对奈拉替尼治疗有应答[10]。HER2突变的胆管癌患者，应用奈拉替尼的中位时间为6.7个月，其单药的客观缓解应答率为16%[11]。SUMMIT研究完成后，详细对HER2突变的宫颈癌患者进行了亚组分析[12]，结果提示ORR达到25%。中位PFS为7个月，中位OS为16.8个月。
