▲绽放生命色彩，让“罕见”被“看见”
罕见病，又称“孤儿病”。根据世界卫生组织定义，罕见病是指患病人数占总人口0.65‰—1‰之间的疾病或病变。目前，全球罕见病约有7000多种，包括渐冻症、“玻璃人”（血友病）、“木偶人”（多发性硬化症）、松软儿（脊髓性肌萎缩症）等。罕见病种类繁多。据统计，中国约有7000种罕见病，患病人数达到2000万。每年的2月最后一日是世界罕见病日（Rare Disease Day），设立这个节日旨在增加公众对罕见病的认识，促进罕见病的研究和治疗，提高罕见病患者的生活质量。活化的肌醇磷脂3-激酶δ综合征（APDS），是一种罕见的原发性免疫缺陷，每百万人中约有1至2人受到影响。它是由调节白细胞成熟的PIK3CD或PIK3R1两个基因中的任何一个变异引起的。这些基因的变异导致PI3Kδ（磷酸肌醇3-激酶δ）通路的过度活跃。PI3Kδ通路中的平衡信号传导对生理免疫功能至关重要。当这种通路过度活跃时，免疫细胞无法成熟和正常运作，导致免疫缺陷和失调。APDS的特点是严重的复发性鼻窦炎、淋巴增生、自身免疫和肠病。由于这些症状可能与多种疾病有关，包括其他原发性免疫缺陷，APDS患者经常被误诊，诊断延误平均为7年。由于APDS是一种进行性疾病，随着时间的推移，这种延迟可能导致损伤的累积，包括永久性肺损伤和淋巴瘤。确诊这种疾病的唯一方法是通过基因检测。CVL237是口服、强效和高选择性PI3K β/δ双重抑制剂，具有免疫调节和潜在的抗肿瘤活性，目前已经递交针对APDS的FDA孤儿药适应症申请。CVL237抑制磷脂酰肌醇-3-4-5-三磷酸（PIP3）的生成。PIP3是激活AKT的重要细胞信使（通过PDK1），并调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子生成、细胞存活、血管生成和代谢。CVL237是目前临床阶段唯一的p110 β 和p110 δ同时抑制的PI3K抑制剂¹。CVL237 已在美国MD Anderson Cancer Center 完成临床1期试验，在中国和美国即将进入II期临床阶段。根据公开资料， CVL237 临床1期试验结果显示其在多线复发难治的淋巴瘤患者中具有良好的安全性和积极的单药临床活性（NCT02679196）。对包括DLBCL, FL, CLL和MCL在内的不同亚型淋巴瘤都有效，其中有4例患者获得完全反应（CR）和3例患者获得部分反应（PR）²。临床前及临床数据显示PI3K β/δ双重抑制剂CVL237对BTK耐药和其他PI3Kδ抑制剂耐药的患者也有明显治疗作用³。并且进一步临床前研究证明CVL237对PTEN突变实体瘤有显著抑制作用，PTEN基因突变在前列腺癌、乳腺癌、肺癌中都是常见的，例如多达50% 的去势抵抗前列腺癌中发现了PTEN基因的缺失或突变失活⁴。
1.Vanhaesebroeck B, Perry MWD, Brown JR, André F, Okkenhaug K. PI3K inhibitors are finally coming of age. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):741-769. doi: 10.1038/s41573-021-00209-1. Epub 2021 Jun 14. Erratum in: Nat Rev Drug Discov. 2021 Sep 1;: PMID: 34127844.
2.Nastoupil LJ, Neelapu SS, Davis RE, Samaniego F, Fowler NH, Westin J, Lee HJ, Wang M, Hagemeister F, Cecil ARL, Dow J, Haque K, Silva FA, Whale A, Lensun L, Bone EA, McElwaine-Johnn H, Beer PA. Preclinical and phase I studies of KA2237, a selective and potent inhibitor of PI3K β/δ in relapsed refractory B cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2021 Dec;62(14):3452-3462. doi: 10.1080/10428194.2021.1957874. Epub 2021 Aug 9. PMID: 34365878.
3.Jain N, Singh S, Laliotis G, Hart A, Muhowski E, Kupcova K, Chrbolkova T, Khashab T, Chowdhury SM, Sircar A, Shirazi F, Singh RK, Alinari L, Zhu J, Havranek O, Tsichlis P, Woyach J, Baiocchi R, Samaniego F, Sehgal L. Targetingphosphatidylinositol 3 kinase-β and -δ for Bruton tyrosine kinase resistance in diffuse large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2020 Sep 22;4(18):4382-4392. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001685. PMID: 32926124; PMCID: PMC7509871.
4.Jamaspishvili T, Berman DM, Ross AE, Scher HI, De Marzo AM, Squire JA, Lotan TL. Clinical implications of PTEN loss in prostate cancer. Nat Rev Urol. 2018 Apr;15(4):222-234. doi: 10.1038/nrurol.2018.9. Epub 2018 Feb 20. PMID: 29460925; PMCID: PMC7472658.
